WCHŁANIANIE KANNABINODÓW

Losy każdej substancji w organizmie można podzielić na cztery etapy: wchłanianie (absorpcja), dystrybucja, metabolizm i eliminacja (wydalanie).

ABSORBCJA

Dotychczas przeprowadzone badania nad sposobami podawania kannabinoidów dotyczą przede wszystkim krystalicznego THC i rzadziej CBD. O ile można się spodziewać, że wyniki uzyskane dla THC można przełożyć na inne kannabinoidy o podobnych właściwościach chemicznych, to absolutnie nie można zakładać, że wchłanianie krystalicznych kannabinoidów w postaci pojedynczych, oczyszczonych substancji, będzie zbliżone do wchłaniania ekstraktów z konopi, zawierających oprócz kannabinoidów szereg innych składników roślinnych[1]. Co więcej, każdy ekstrakt konopny, w zależności od sposobu otrzymania, a co za tym idzie składu, może mieć inną wchłanialność. Przykładowo, wiadomo, że przyjmowanie doustne substancji nierozpuszczalnych w wodzie (takich jak kannabinoidy) razem ze składnikami o charakterze lipidowym (np. olej roślinny) zwiększa biodostępność i maksymalizuje transport tych substancji z jelita bezpośrednio do układu krążenia za pośrednictwem układu limfatycznego (z pominięciem wątroby), co niekiedy pozwała na zmniejszenie przyjmowanej dawki [2].

Pojęcie względnej biodostępności zdefiniowanej jako ilość substancji aktywnej, która po zażyciu w niezmienionej formie pojawia się w osoczu krwi, w porównaniu z dożylną aplikacją (uznawaną za 100 %) jest często wykorzystywane w przemyśle farmaceutycznym i medycynie. Jest to wymagane do ustalenia stałej i zunifikowanej dawki leku (konkretnej substancji aktywnej), która ma być aplikowana wszystkim pacjentom na konkretne schorzenie. W przypadku ekstraktów z konopi sytuacja jest dużo bardziej skomplikowana i takie pomiary są z kilku przyczyn mało miarodajne [3]. Po pierwsze, jak zostanie to omówione później, metabolity mogą być nadal aktywne biologicznie (dlatego najnowsze badania uwzględniają stężenie metabolitów w osoczu, ale tylko tych głównych, a zidentyfikowano ich dla samego THC, a także CBD już około 100!).

Po drugie, równie ważne, związek pomiędzy stężeniem kannabinoidów w osoczu krwi a stężeniem w poszczególnych tkankach i organach nie jest znany i nie wiadomo czy w ogóle istnieje [4]. Osocze krwi nie jest docelowym miejscem ich działania ani magazynowania. Przecież już w latach 80-tych stwierdzono, że największy ‘haj’ po THC ma miejsce, kiedy stężenie THC w osoczu krwi jest niskie, a w tym czasie THC znajduje się w tkance nerwowej mózgu, gdzie oddziałuje na receptory kannabinoidowe [5]. Ponieważ osocze krwi nie jest zwykle docelowym miejscem działania farmakologicznego, a właśnie mózg czy inne organy, można przypuszczać, że jedynie lokalny pomiar stężeń kannabinoidów w oczekiwanym miejscu działania dawałby pojęcie o rzeczywistej biodostępności i efektywnej dawce terapeutycznej [3].

Po trzecie, wiadomo już, że przyjmowanie mieszaniny kannabinoidów może skutkować odmiennym działaniem niż przyjmowanie pojedynczych kannabinoidów – ze względu na różnice w działaniu poszczególnych kannabinoidów, a także wzajemne interakcje pomiędzy kannabinoidami oraz innymi składnikami ekstraktu, takimi jak np. terpenoidy. Ponadto, dostępne są różne ekstrakty, o różnym składzie i różnej jakości. Często producenci nie dbają o powtarzalność składu lub nie umieją otrzymywać standaryzowanych ekstraktów. W efekcie na rynku ‘tylko dziadka i babki brak’. Trudno w takiej sytuacji mówić o porównywaniu biodostępności poszczególnych preparatów. Tym bardziej, że tylko niektórzy producenci dostarczają w ogóle informacje o składzie i zawartości substancji aktywnych. Oczywiście należy starać się takie informacje uzyskiwać i zaopatrywać się u wiarygodnych dostawców. Dlaczego? Bo mając informacje o składzie można wyciągać wnioski i porównywać działanie różnych preparatów. Mówi się, że na jednych działają jedne preparaty, na innych inne.

Wynika to z odmiennego składu i proporcji poszczególnych kannabinoidów i substancji im towarzyszących. Tylko znając skład, można zadbać o ciągłość pozytywnych efektów. W przeciwnym wypadku nie ma gwarancji, że dobroczynne efekty widoczne podczas zażywania jednego opakowania utrzymają się przy drugim opakowaniu czy kolejnej partii produkcyjnej.

Wymienione argumenty sugerują, że standardowe metody pomiarów nie są uniwersalne i to, że sprawdzają się w jednych lekach, nie znaczy, że będą miarodajne w przypadku innych substancji. Posługiwanie się zatem procentową względną biodostępnością mierzoną, co gorsza, w różnych warunkach eksperymentalnych (co można zaobserwować w Internecie przypadku porównywania różnych sposobów podawania kannabinoidów) może prowadzić do błędnych wniosków. Skoro naturalne endokannabinoidy w organizmie są syntezowane lokalnie w miejscach ich działania [6], to logiczne wydaje się dostarczanie fitokannabinoidów również bezpośrednio do miejsc działania lub przynajmniej jak najbliżej, nie tylko do krwi, skąd są nieselektywnie i gwałtownie rozprowadzane po całym organizmie [7]. Sensowny w tym wypadku wydaje się wiec indywidualny dobór drogi administracji (inhalacja, podawanie podjęzykowe, podawanie doustne, stosowanie naskórne itd.) w zależności od potrzeb, a nie forsowanie jakiejś jednej idealnej drogi wchłaniania.

Kolejnym czynnikiem, który trzeba wziąć pod uwagę przyjmując kannabinoidy, jest zmienność organizmów, ich odmienne uwarunkowania, a także oczekiwania użytkowników. Spektrum obserwowanych działań biologicznych kannabinoidów jest szeroki, więc dawkowanie uzależnione jest od pożądanego działania. Inna dawka może wywoływać efekty przeciwbólowe, a inna przeciwdrgawkowe. Ze względu na wszystkie wyżej wymienione czynniki, metodą najczęściej polecaną przez specjalistów jest w przypadku ekstraktów z konopi tzw. titracja, czyli miareczkowanie – stopniowe dostosowywanie dawki (rozpoczynając od najniższej, a następnie powoli zwiększając lub zmniejszając) aż do uzyskania optymalnych efektów. Jest to metoda wielokrotnie stosowana w medycynie, również w przypadku dostępnych na rynku preparatów farmaceutycznych zawierających kannabinoidy, takich jak Sativex [8].

Literatura:

[1] Gallily R.,Yekhtin Z., Hanus L.O. Overcoming the bell-shaped dose-response of cannabidiol by using Cannabis extract enriched in cannabidiol. Pharmacology & Pharmacy 6 (2015) 75-85.

[2] Kalepu S., Manthina M., Padavala V. Oral lipid-based drug delivery systems – an overview. Acta Pharmaceutica Sinica B, 3 (2013) 361-372.

[3] Ginsburg B.C. Toward a comprehensivemodel of delta-(9)- tetrahydrocannabinol pharmacokinetics using a population pharmacokinetics approach. Clinical Pharmacokinetics 54 (2015) 129-131.

[4] Borgelt L.M., Franson K.L., Nussbaum A.M., Wang G.S. The pharmacologic and clinical effects of medical Cannabis. Pharmacotherapy 33(2013) 195-209.

[5] Hollister L.E, Gillespie H.K, Ohlsson A, Agurell S. Do plasma concentrations of Δ9- tetrahydrocannabinol Reflect the degree of intoxication? The Journal of Clinical Pharmacology 21 (1981) 171S-177S.

[6] Wang J., Ueda N. Biology of endocannabinoid system. Prostaglandins & Other Lipid Mediators 89 (2009) 112-119.

[7] Huestis M.A. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chemical Biodiversity 4 (2007) 1770-1804.

[8] Public Information Report on Sativex Oromucosal Spray UK/H/961/01/DC

Inhalacja jest najpopularniejszym sposobem zażywania kannabinoidów, zwłaszcza w formie palenia suszu. Jest to metoda administracji, dzięki której kannabinoidy dostają się bezpośrednio do krwiobiegu. Jeżeli inhalacja przeprowadzana jest ‘na gorąco’ (palenie, waporyzacja termiczna), wówczas do organizmu trafiają praktycznie wyłącznie formy fenolowe (neutralne) – CBD, THC, CBG itd., gdyż wszystkie formy kwasowe kannabinoidów (CBDA, THCA, CBGA itd.) ulegają w wysokiej temperaturze natychmiastowej dekarboksylacji.

Dostępne badania nad wchłanianiem dotyczą głównie palenia papierosów zawierających susz konopi i wykazują, że względna biodostępność THC, CBD i CBN (mierzona jako stężenie w osoczu krwi w porównaniu z dożylną aplikacją, uznawaną za 100%) mieści się w bardzo szerokich zakresach i może wynosić odpowiednio: 10-35%, 15-45% oraz 10-65% [1]. Uzyskane wartości nie wynikają w tym przypadku ze słabego wchłaniania w płucach, tylko z takich czynników jak: degradacja termiczna kannabinoidów (do 30%), pozostałości suszu w niedopałku, straty w bocznych strumieniach dymu. Podczas palenia większość kannabinoidów po prostu nie trafia do płuc. Około 50% THC zawartego w suszu jest wdychane do płuc, przy czym nawet do 50% wdychanej ilości jest wydychane z powrotem, a dodatkowo część pozostałej w płucach ilości ulega natychmiast lokalnemu metabolizmowi [2]. Inne czynniki mające wpływ na stopień wchłaniania to głębokość inhalacji, czas wdychania i wstrzymywanie oddechu.

Możemy więc zakładać, że zwiększenie biodostępności można uzyskać optymalizując proces samej inhalacji, np. wykazano, że nawet zastosowanie fajki (generującej mniejsze straty w dymie niż papieros), zwiększyło ilość THC wprowadzanego do płuc [1]. Bardzo dobre wyniki uzyskać można z wykorzystaniem waporyzatora [3-5] przy czym kluczowym czynnikiem jest tutaj temperatura waporyzacji, a także ilość surowca w komorze [6]. Generalnie, im wyższa temperatura, tym więcej kannabinoidów ulega waporyzacji (niektóre wysokowrzące, np. CBG zaczynają ulegać waporyzacji dopiero powyżej 200°C), ale tym więcej ulega też degradacji (przy czym poziom degradantów rośnie wolniej z temperaturą niż poziom waporyzacji kannabinoidów, z czego wynika, że im wyższa temperatura, tym lepiej). Z kolei wydajność waporyzacji w przeliczeniu na gram surowca jest tym wyższa im mniej surowca znajduje się w komorze napełniania.

Dobrą alternatywą mogłaby być również inhalacja ‘na zimno’ za pomocą nebulizatora, gdyby nie fakt, że substancje aktywne w tym przypadku powinny być najczęściej rozpuszczalne w wodzie, co w przypadku kannabinoidów powoduje konieczność zastosowania odpowiedniej modyfikacji farmaceutycznej [7]. Zarówno waporyzacja jak i nebulizacja pozwalają uniknąć wdychania toksycznych produktów pirolizy materiału roślinnego.

Mało doniesień literaturowych dotyczy inhalacji ekstraktów z konopi. W zasadzie jedyne dostępne badania, to te dotyczące nebulizacji przeprowadzane przez GW Pharmaceuticals przy okazji wprowadzania Sativexu, który jest preparatem na bazie ekstraktu, ale zawierającym w swoim składzie również etanol, glikol propylenowy oraz olejek miętowy [8]. Wyniki badań wykazały wysoką wchłanialność kannabinoidów w tej formulacji przy użyciu tej techniki, jednak obserwowane silne efekty uboczne takie jak kaszel i drapanie w gardle powodowały, że badani preferowali pozostałe testowane formy podania – krople podjęzykowe oraz doustny spray.

Niewątpliwą zaletą inhalacji, jest bardzo szybkie, rzędu kilku minut (a nawet sekund), pojawienie się kannabinoidów w krwiobiegu i szybka dystrybucja w organizmie. W przypadku THC, maksymalne stężenie we krwi przypada jeszcze w czasie inhalacji (!), natomiast już kilka minut po jej zakończeniu poziom niezmetabolizowanego THC gwałtownie spada i po około pół godzinie jest już niższy niż stężenie pojawiających się równie szybko metabolitów [9]. W porównaniu do podawania doustnego, przy inhalacji czas trwania efektu psychoaktywnego (i ogólnie – oddziaływania na organizm, czyli tzw. efektu farmakodynamicznego) jest krótszy. Mocno upraszczając, przyjmowanie metodą wziewną powoduje szybki efekt, ale przez krótszy czas, a metodą doustną – wolniejszy efekt, ale przez dłuższy czas [10]. Wynika to z tego, że przy podawaniu doustnym wchłanianie jest dużo wolniejsze i THC jest w sposób ciągły małymi dawkami dystrybuowane w organizmie (m.in. do tkanki tłuszczowej, skąd jest następnie uwalniane z powrotem do krwiobiegu jeszcze długo po zażyciu) [11]. Inhalacja zaś działa bardziej na zasadzie – szybko weszło, szybko wyszło.

Literatura:

[1] Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clinical Pharmacokinetics 42 (2003) 327-360.

[2] Borgelt L.M., Franson K.L., Nussbaum A.M., Wang G.S. The pharmacologic and clinical effects of medical Cannabis. Pharmacotherapy 33(2013) 195-209.

[3] Abrams D.I., Vizoso H.P., Shade S.B., Jay C., Kelly M.E., Benowitz M.L. Vaporization as a smokeless Cannabis delivery system: A pilot study. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2007) 1-7.

[4] Gieringer D., St Laurent J., Goodrich S. Cannabis vaporizer combines efficient delivery of THC with effective suppression of pyrolytic compounds. Journal of Cannabis Therapeutics. 4 (2004) 7-27.

[5] Hazekamp A., Ruhaak R., Zuurman L., van Gerven J., Verpoorte R. Evaluation of a vaporizing device (Volcano) for the pulmonary administration of tetrahydrocannabinol. Journal of Pharmaceutical Sciences 95 (2006) 1308-1317.

[6] Pomahacova B., Van der Kooy F., Verpoorte R. Cannabis smoke condensate III: the cannabinoid content of vaporised Cannabis sativa. Inhalation Toxicol0gy 21 (2009) 1108-1112.

[7] Naf M. Pharmacokinetics and analgesic potency of Δ-9- tetrahydrocannabinol (THC). Inauguraldissertation zur Erlangung der Würde einer Doktorin der Philosophie vorgelegt der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel (2004) Luzern.

[8] Guy G.W., Flint M.E. A single centre, placebo-controlled, four period, crossover, tolerability study assesing, pharmacodynamic effects, pharmacokinetic characteristics and cognitive profiles of a single dose of three formulations of Cannabis Based Medicine Extracts (CBMEs) (GWPD9901), plus a two period tolerability study comparing pharmacodynamic effects and pharmacokinetic characteristics of a single dose of Cannabis Based Medicine Extract given via two administration routes (GWPD9901 EXT). The Haworth Press, Inc. 2003

[9] Huestis M.A., Henningfield J.E., Cone E.J. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH- THC and THCCOOH during and after smoking Marijuana 16 (1992) 276-282.

[10] Information for health care professionals: Cannabis (marihuana, marijuana) and the cannabinoids (February 2013) Health Canada

[11] Public Information Report on Sativex Oromucosal Spray UK/H/961/01/DC

Przyjmowanie podjęzykowe porównywane jest pod kątem biodostępności do inhalacji, ponieważ podobnie jak absorpcja w płucach, tak absorpcja z błony śluzowej znajdującej się pod językiem umożliwia stosunkowo szybkie przedostanie się kannabinoidów w niezmienionej postaci bezpośrednio do krwiobiegu [1]. Oczywiście możliwa jest również absorpcja z innych miejsc jamy ustnej (np. z miejsca pomiędzy policzkami a dziąsłami, wewnętrznej strony policzków, gardła), jednak pod językiem można umieścić jednorazowo sporą ilość preparatu, a przy okazji ogranicza się w ten sposób doznania smakowe, które w przypadku preparatów zawierających kannabinoidy są zwykle dość intensywne.

Badania przeprowadzone przez GW Pharmaceuticals [2] na roztworach ekstraktów z konopi w różnych rozpuszczalnikach zawierających standardyzowane zawartości THC i CBD wykazały, że stężenia tych kannabinoidów w osoczu krwi po podjęzykowym przyjęciu kropli osiągały zbliżone poziomy w stosunku do doustnego użycia sprayu oraz niższe poziomy w stosunku do inhalacji przy użyciu nebulizatora, przy czym osoby biorące udział w badaniach uznały tę technikę za dogodniejszą ze względu na brak nieprzyjemnych efektów, takich jak drapanie w gardle i kaszel występujących podczas inhalacji. Nie są dostępne dla tej metody wartości względnej biodostępności mierzonej jako stężenie w osoczu krwi w porównaniu z dożylnym podaniem (uznawanej za 100%). Badania kliniczne przeprowadzane dla Sativexu wykazywały zawsze dużą indywidualną zmienność zawartości THC i CBD we krwi w obrębie badanych grup pacjentów, dlatego zalecaną metodą dozowania tego leku jest miareczkowanie do uzyskania pożądanego efektu [3].

Podanie podjęzykowe jest swego rodzaju kompromisem pomiędzy inhalacją, a podaniem doustnym, który łączy zalety obu tych metod [4,5]. W porównaniu z podaniem doustnym, przy podaniu podjęzykowym (lub na inne błony w jamie ustnej) znaczna część kannabinoidów trafia bezpośrednio do krwiobiegu w postaci niezmetabolizowanej, tak jak w przypadku inhalacji. Pozostała niewchłonięta cześć jest połykana i przechodzi przez układ pokarmowy, dzięki czemu efekt działania jest przedłużony, a dodatkowo powstają metabolity, którym prawdopodobnie zawdzięczamy przynajmniej niektóre dobroczynne działania konopi, o czym coraz częściej mówią uznani w tej tematyce specjaliści [6,7]. Co więcej, podanie podjęzykowe pozwala na stosunkowo szybkie dostarczenie kannabinoidów do organizmu, co ułatwia sprawne dostosowanie optymalnej dawki metodą miareczkowania [8]. Z powyższych względów jest to rekomendowana przez nas droga administracji.

Literatura:

[1] Whittle B.A., Guy G.W., Robson P. Prospects for new Cannabis-based prescription medicines. Journal of Cannabis Therapeutics 1 (2001) 183-205.

[2] Guy G.W., Flint M.E. A single centre, placebo-controlled, four period, crossover, tolerability study assesing, pharmacodynamic effects, pharmacokinetic characteristics and cognitive profiles of a single dose of three formulations of Cannabis Based Medicine Extracts (CBMEs) (GWPD9901), plus a two period tolerability study comparing pharmacodynamic effects and pharmacokinetic characteristics of a single dose of Cannabis Based Medicine Extract given via two administration routes (GWPD9901 EXT). The Haworth Press, Inc. 2003

[3] Guy G.W., Robson P.J. A phase I, open label, four-way crossover study to compare the pharmacokinetic profiles of a single dose of 20 mg of a Cannabis Based Medicine Extract (CBME) administered on 3 different areas of the buccal mucosa and to investigate the pharmacokinetics of CBME per oral in healthy male and female volunteers (GWPK0112). The Haworth Press, Inc. 2003

[4] Hazekamp A., Ware M.A., Muller-Vahl K.R., Abrams D., Grotenhermen F. The medicinal use of Cannabis and cannabinoids—An international cross-sectional survey on administration forms. Journal of Psychoactive Drugs 45 (2013) 199–210.

[5] Grotenhermen F. Harm reduction associated with inhalation and oral administration of Cannabis and THC. Journal of Cannabis Therapeutics 1 (2001) 133-152.

[6] http://medycznyolej.org/arno-hazekamp- cz-2- olej-rso- cbd/

[7] Ujvary I., Hanus L. Human metabolites of cannabidiol: a rewiev on their formation, biological activity, and relevance in therapy. Cannabis and Cannabinoid Research 1.1 (2016) 90-101.

[8] Amar M.B. Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. Journal of Ethnopharmacology 105 (2006) 1–25.

W przypadku przyjmowania doustnego (czyli potocznie mówiąc – zjadania) kannabinoidów, biodostępność (jako transport w niezmienionej formie do osocza krwi) zależy od dwóch rzeczy: skuteczności transportu przez żołądek do jelita, a następnie metabolizmu w wątrobie. Wiadomo, że kannabinoidy mogą ulegać degradacji w kwaśnym środowisku, takim jakie panuje w żołądku [1]. Można temu jednak łatwo zapobiec przy pomocy odpowiedniego nośnika, którym w przypadku ekstraktów mogą być pozostałe oleiste składniki roślinne czy też dodatek oleju z nasion. Olej, nie ulegając metabolizmowi w żołądku, skutecznie utrudnia kontakt soku żołądkowego z kannabinoidami. Z faktu tego korzysta chociażby producent Marinolu, który rozpuszcza THC w oleju sezamowym, co daje wchłanialność na poziomie 90-95% [2] (nie należy tego pojęcia mylić z całkowitą względną biodostępnością, mierzoną jako stężenie w osoczu krwi, gdyż ta jest niższa ze względu na to, że wchłaniane w jelitach kannabinoidy są następnie w dużej części metabolizowane w wątrobie).

Druga sprawa, czyli skutki metabolizmu kannabinoidów w wątrobie, nie jest jeszcze dostatecznie poznana. Ten temat będzie rozwinięty innym razem, warto tylko wspomnieć, że nie jest powiedziane, że metabolizowanie kannabinoidów w wątrobie jest zjawiskiem złym, ponieważ metabolity mogą być nadal aktywne biologicznie. Oczywistym przykładem jest metabolit THC – 11-OH- THC. Badania wykazują, że oprócz silnego działania psychoaktywnego przypisuje mu się zbliżone, a niekiedy znacznie silniejsze od THC działanie farmakologiczne [3]. Także drugi metabolit THC – THCCOOH znacznie mniej poznany, znajduje zainteresowanie ze względu na niedawno odkrytą odmienną od prekursora aktywność w organizmie, a także działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne[4]. Można więc mówić, że w wyniku metabolizmu powstaje cała rodzina biologicznie aktywnych substancji [5].

Należy w tym miejscu również wspomnieć, że wytwarzane w organizmie endokannabinoidy są również naturalnie metabolizowane, m. in. w wątrobie, w wyniku czego powstają substancje o silniejszym/słabszym lub odmiennym działaniu od macierzystej cząsteczki [6]. Z tego względu w najnowszych badaniach coraz częściej oznacza się również zawartość metabolitów we krwi, a nie tylko pierwotnych form kannabinoidów. Niestety w przypadku innych kannabinoidów, o aktywności biologicznej ich samych, a co dopiero ich metabolitów, wiadomo znacznie mniej. Niemniej jednak pojawia się pytanie czy przynajmniej niektóre właściwości przypisywane kannabinoidom nie pochodzą przypadkiem od ich metabolitów właśnie [7]…

Podsumowując, kannabinoidy przyjmowane doustnie w odpowiednim nośniku wykazują praktycznie całkowitą absorpcję w układzie pokarmowym, natomiast po wchłonięciu ta część, która przechodzi przez wątrobę ulega przemianie do metabolitów. Bardzo ciężko podać dane liczbowe dotyczące względnej biodostępności, ze względu na zmienne warunki przeprowadzanych eksperymentów, różne dawki, różne nośniki (lub ich brak), różne zwierzęta doświadczalne, różne formy preparatów: kapsułki, roztwory, zawiesiny, proszki, różny czas pomiaru stężenia w osoczu, pomiar stężenia kannabinoidów w formie niezmienionej lub wraz z metabolitami itd. Z tego względu rozrzut wyników jest ogromny i podawana biodostępność względna macierzystego THC waha się od kilku do kilkudziesięciu procent.

W przypadku podawania kannabinoidów doustnie, ważne mogą okazać się takie czynniki jak moment podania – w trakcie posiłku czy przed lub po posiłku, a także rodzaj posiłku (dieta). Stosunkowo niewiele badań jest poświęconych tym tematom. Pojedyncze wzmianki sugerują, że posiłek może poprawiać wchłanianie kannabinoidów [8]. Jest to spójne ze zjawiskiem opisanym wcześniej, że odpowiedni nośnik, taki jak np. olej roślinny zwiększa wchłanialność substancji aktywnych. Niewątpliwie, aby zapewnić powtarzalność efektów, preparaty zawierające kannabinoidy powinny być spożywane o stałych porach (np. godzinę przed posiłkiem) i w tym samym nośniku.

Jako wadę przyjmowania doustnego często podaje się trudność precyzyjnego doboru dawki. Metoda miareczkowania, która wydaje się prosta w przypadku inhalacji czy podania podjęzykowego, jest w tym przypadku utrudniona, ze względu na to, że efekty działania po zażyciu pojedynczej dawki pojawiają się z dużym opóźnieniem. Z drugiej strony, podanie doustne może być korzystne ze względu na najdłuższy efekt działania spośród omawianych metod podawania [9]. Ta sama dawka kannabinoidów podana doustnie będzie się wchłaniać dużo wolniej w porównaniu np. z inhalacją, dlatego efekt będzie bardziej jednolity w czasie i dłuższy.

Literatura:

[1] Merrick J., Lane B., Sebree T., Yaksh T., O’Neill C., Bank S.L. Identification of psychoactive degradants od cannabidiol in simulated gastric and physiological fluid. Cannabis and Cannabinoid Research 1.1 (2016) 102-112.

[2] Unimed Pharmaceuticals Inc. Physicians information for Marinol (dronabinol). Deerfield, IL, 2001.

[3] Karler F., Turkanis S.A. Different cannabinoids exhibit different pharmacological and toxicological properties. NIDA Research Monograph Series 79 (1987) 67-81.

[4] Ujvary I., Grotenhermen F. 11-nor- 9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol – a ubiquitous yet underresearched cannabinoid. A review of the literature. Cannabinoids 9 (2014) 1-8.

[5] Burstein S.H. The cannabinoid acids: nonpsychoactive derivatives with therapeutic potential Pharmacol Therapy 82 (1999) 87-96.

[6] Zelasko S., Arnold W.R., Das A. Endocannabinoid metabolism by cytochrome P450 monooxygenases. Prostaglandins & other Lipid Mediators 116-117 (2015) 112-123.

[7] Ujvary I., Hanus L. Human metabolites of cannabidiol: a review on their formation, biological activity, and relevance in therapy. Cannabis and Cannabinoid Research 1.1 (2016) 90-101.

[8] Nadulski T., Pragst F., Weinberg G., Roser P., Schnelle M., Fronk E.M., Stadelmann A.M. Randomized, double-blind, placebo-controlled study about the effects of cannabidiol (CBD) on the pharmacokinetics of Δ9 -tetrahydrocannabinol (THC) after oral application of THC verses standardized Cannabis extract. Therapeutic Drug Monitoring 27 (2005) 799-810.

[9] Grotenhermen F. Harm reduction associated with inhalation and oral administration of Cannabis and THC. Journal of Cannabis Therapeutics 1 (2001) 133-152.

Stosunkowo niewiele jest opracowań na temat przenikania kannabinoidów przez skórę, mimo że potencjalnie jest to ciekawe rozwiązanie, gdyż mogłoby umożliwić powolne przenikanie kannabinoidów bezpośrednio do krwiobiegu, np. w postaci plastrów [1]. Wstępne badania wykazały bowiem, że odpowiednio przygotowane plastry są w stanie zapewnić stałe i długotrwałe (przez przynajmniej 48 h) uwalnianie Δ-8-THC do krwiobiegu [2]. Wiadomo jednak również, że kannabinoidy są generalnie związkami silnie niepolarnymi, więc mają tendencję do kumulowania się w zewnętrznych warstwach skóry i słabo przenikają do głębszych warstw.

Jedna z tradycyjnych i bardzo spektakularnych metod pozyskiwania haszyszu polegała na bieganiu po kwitnących polach marihuany, pozwalając na przyklejanie się cząstek żywicy i pyłku do skóry i ubrania. Tak zebrana żywica była następnie zeskrobywania z powierzchni skóry. Fakt, że mimo tak intensywnego kontaktu z żywicą kannabinoidową nie następowała intoksykacja potwierdza, iż przenikanie przez skórę THC w naturalnej postaci zachodzi co najwyżej w niewielkim stopniu [3]. Potrzebna jest więc odpowiednia formulacja, która zwiększy wchłanianie substancji aktywnych [4,5]. I tak wykazano np. że dodatek kwasu oleinowego zwiększa wchłanialność Δ-8-THC. Z kolei satysfakcjonujący poziom wchłanialności i efektów terapeutycznych w stwardnieniu rozsianym u myszy uzyskano mieszając krystaliczne CBD w glikolu propylenowym ze zwykłą bazą kremową typu O/W (olej/woda) [6]. Stwierdzono również, że dodatek alkoholu etylowego istotnie zwiększa wchłanialność takich kannabinoidów jak CBD i Δ-8-THC [1].

Oprócz konieczności stosowania dodatków zwiększających przenikanie kannabinoidów przez skórę, zaobserwowano również znaczne różnice we wchłanialności poszczególnych kannabinoidów. Przykładowo, stwierdzono że przenikalność przez skórę CBD i CBN może być 10 razy wyższa niż przenikalność Δ-8-THC oraz Δ-9-THC, co wynika prawdopodobnie z różnic w ich lipofilowości (zdolności do rozpuszczania się w tłuszczczach, olejach i innych niepolarnych rozpuszczalnikach) [1].

Jako ciekawostkę podam, że badania nad wchłanialnością Δ-8-THC przez skórę szczurów i ludzi wykazały, że skóra szczurów jest 13-krotnie bardziej przepuszczalna dla tej substancji niż skóra ludzka [7]. Na tym przykładzie doskonale widać, jak mylące może być porównywanie wyników badań różniących się choćby jednym czynnikiem, takim jak w tym przypadku obiekt doświadczeń.

Literatura:
[1] Stinchcomb A.L., Valiveti S., Hammel D.C., Ramsey D.R. Human skin permeation of Δ8-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Journal of Pharmacy and Pharmacology 56 (2004) 291-297.
[2] Valiveti S., Hammel D.C., Earles D.C., Stinchcomb A.L. In vitro/in vivo correlation studies for transdermal Δ8-THC development. Journal of Pharmaceutical Sciences 93 (2004) 1154-1164.
[3] Whittle B.A., Guy G.W., Robson P. Prospects for new Cannabis-based prescription medicines. Journal of Cannabis Therapeutics 1 (2001) 183-205.
[4] Lodzki M., Godin B., Rakou L., Mechoulam R., Gallily R., Touitou E. Cannabidiol – transdermal delivery and anti-inflammatory effect in a murine model. Journal of Controlled Release 93 (2003) 377-387.
[5] Paudel K.S., Hammell D.C., Agu R.U., Valiveti S., Stinchcomb A.L. Cannabidiol bioavailability after nasal and transdermal application: effect of permeation enhancers. Drug Development and Industrial Pharmacy 36 (2010) 1088-1097.
[6] Giacoppo S., Galuppo M., Pollastro F., Grassi G., Bramanti P., Mazzon E. A new formulation of cannabidiol in cream shows therapeutic effects in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. DARU Journal of pharmaceutical sciences (2015) 23-48.
[7] Touitou E., Fabin B., Dany S., Almog S. Transdermal delivery of thetrahydrocannabinol. International Journal of Pharmaceutics 43 (1988) 9-15.