Zaburzenia nastroju są najbardziej rozpowszechnionymi schorzeniami psychicznymi spotykanymi w praktyce psychiatrycznej. Liczni pacjenci cierpiący na zaburzenia nastroju wykazują oporne na leczenie postacie depresji, współistniejących lęków, innych zaburzeń psychicznych i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wykazano, że standaryzowane olejki eteryczne (takie jak lawenda officinalis) wywierają skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń lękowych. Ponieważ sugeruje się, że endokannabinoidy odgrywają ważną rolę w dużej depresji, uogólnionym lęku i zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, Cannabis sativa została zasugerowana do ich leczenia. Układ endokannabinoidowy jest szeroko rozprzestrzeniony w całym ciele, w tym w mózgu, modulując wiele funkcji. Jest zaangażowany w zaburzenia nastroju i związane z nim zaburzenia, a jego aktywność może być modyfikowana przez egzogenne kannabinoidy. Receptory CB1 i CB2 służą przede wszystkim jako miejsca wiązania endokannabinoidów, a także fitokannabinoidów, wytwarzanych przez kwiatostany konopi indyjskich. Jednak „konopie indyjskie” nie są pojedynczym produktem złożonym, ale są znane ze swojego skomplikowanego profilu molekularnego, wytwarzając mnóstwo fitokannabinoidów wraz z szeroką gamą terpenów. Tak więc „efekt zachęty” jest sugerowanym pozytywnym wkładem wynikającymi z dodania terpenów do kannabinoidów. Tutaj dokonujemy przeglądu literatury na temat wpływu kannabinoidów i omawiamy możliwość zwiększenia aktywności kannabinoidów na objawy psychiatryczne poprzez dodanie terpenów i terpenoidów. Dokonano przeglądu możliwych mechanizmów leżących u podstaw działania przeciwdepresowego i przeciwlękowego. Te naturalne produkty mogą być ważnym potencjalnym źródłem nowych leków do leczenia zaburzeń nastroju i lęku.
1. WPROWADZENIE
1.1. Zaburzenia nastroju – zaburzenia depresyjne, zaburzenia lękowe i zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Duże zaburzenia depresyjne i lękowe to najczęstsze schorzenia psychiczne spotykane w praktyce psychiatrycznej. Depresja jest chorobą dotykającą setki milionów ludzi na całym świecie, a około 20% populacji będzie cierpieć na depresję w ciągu swojego życia. Wpływa na szerokie spektrum objawów i ma ogromny wpływ na społeczeństwo ze względu na poważny niepokój i zakłócenia życia, a jeśli nie zostanie poddany działaniu leczenia, może zagrażać życiu [1]. Często ściśle związana ze stanami depresyjnymi jest obecność zaburzeń lękowych, które są wysoce współistniejące z innymi zaburzeniami psychicznymi i fizycznymi [2]. Choroba afektywna dwubiegunowa (BD) charakteryzuje się przełączaniem między stanami nastroju depresyjnego i maniakalny, jednakże dwubiegunowość 1 można zdiagnozować nawet z jednym epizodem manii. Jest to stosunkowo częsty schorzenie dotykające około 1% ogólnej populacji i jest uważane za chorobę przewlekłą, która może wymagać leczenia przez całe życie. Podobnie jak w zaburzeniach lękowych i depresyjnych; podstawowa patofizjologia BD jest nieznana [3]. Wielu pacjentów z tymi zaburzeniami jest opornych na leczenie ze stosunkowo wysokim stopniem współwystępowania z innymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak zaburzenia obsesyjno-kompulsywne. Odporność na leczenie, której towarzyszy niezdolność do pracy i częste hospitalizacje, stwarza znaczne koszty dla opieki zdrowotnej i ekonomicznych systemów krajowych. Leki pierwszego rzutu na zaburzenia nastroju opierają się głównie na układzie monoaminergicznym (nergetyczne, serotoninergiczne i dopaminergiczne neuroprzekaźniki). Rzeczywiście, rosnące dowody wykazały, że ten system jest odpowiedzialny za wiele objawów emocjonalnych i behawioralnych, wśród których są nastrój, czujność, motywacja, zmęczenie oraz pobudzenie lub opóźnienie psychoruchowe. Jednak dokładne mechanizmy nie są do końca zrozumiałe [4] i badania wspierają wiele celów neurochemicznych poza układem monoaminergicznym. Dostępne metody leczenia mają tendencję do łagodzenia objawów w około 60-70% przypadków, pozostawiając wielu pacjentów, którzy nie znajdują ulgi, a wskaźnik remisji jest zniechęcająco niski [5,6]. Co więcej, wielu osób reagujących cierpi na negatywne skutki uboczne, takie jak suchość w ustach, ból brzucha, dysfunkcja seksualna, zwiększony niepokój, przejawy przemocy, a nawet samobójstwo [7]. Nie ma uniwersalnie skutecznego leczenia ani lekarstwa na te zaburzenia. W związku z tym potrzebne są nowe podejścia farmakologiczne, aby zarówno złagodzić szeroki zakres działań niepożądanych, jak i leczyć tych, którzy nie reagują na obecnie dostępne leki. Ostatnie badania, w tym randomizowane kontrolowane badania, wskazują, że niektóre fitokannabinoidy wytwarzane przez niektóre odmiany Cannabis sativa mają potencjał łagodzenia lęku i innych zaburzeń psychicznych [5–9]. Tutaj dokonujemy przeglądu literatury na temat wpływu kannabinoidów i omawiamy możliwość zwiększenia aktywności kannabinoidów na objawy psychiatryczne poprzez dodanie terpenów i terpenoidów. Metodą było wyszukiwanie w Pubmed i Google Scholar odpowiedniej literatury, w tym sprzecznych wyników, z ostatnich 25 lat poprzez skrzyżowanie słów kluczowych kannabinoidy, terpeny i lęk, depresja i zaburzenia afektywne dwubiegunowe.
1.2. Wtórne metabolity konopi indyjskich i ich powinowactwo biologiczne
Cannabis sativa produkuje setki różnych związków, w tym mnóstwo fitokannabinoidów [10]. Spośród ±150 kannabinoidów, które zostały zidentyfikowane w C. sativa do tej pory, najczęściej badanymi fitokannabinoidami są Δ9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD). Są one wytwarzane w zakładzie w postaci karboksylowanej jako kwas Δ9-tetrahydrokannabinolowy (THCA) i kwas kannabidiolowy (CBDA) i są dekarboksylowane, głównie w wysokich temperaturach, do ich aktywowanych form, odpowiednio THC i CBD.
Badania pokazują, że fitokannabinoidy wiążą się z receptorami endogennymi u ssaków, głównie z dwóch typów receptorów kannabinoidowych sprzężonych z białkiem G – CB1 i CB2 [11,12]. Istnieją jednak dodatkowe receptory sugerujące wiązanie się z fitokannabinoidami, w tym receptor wiążący sprzęgnięty z G GPCR55 [13,14] oraz jądrowe, peroksysomowe receptory aktywowane proliferatorem (PPAR), z trzema podtypami α, β (δ) i γ [15]. Receptory endokannabinoidowe są rozmieszczone w całym ludzkim ciele w różnych narządach i typach komórek. Receptory te są obecne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), a także w tętnicach, sercu, śledzionie, układzie moczowym i rozrodczym, w przewodach pokarmowych i gruczołach wydzielania wewnętrznego [16].
Receptory CB1 i CB2 zostały pierwotnie zaprojektowane do wiązania się z endokannabinoidami [17]. Znane są dziesiątki różnych endokannabinoidów (związków endogennych wykrytych w tkankach ssaków), jednak najczęściej badane są anandamid (AEA) i 2-arachydonoiloglicerylo (2-AG). Układ endokannabinoidowy składa się z enzymów, które są w stanie katalizować zarówno biosyntezę i metabolizm endokannabinoidów, jak i dalszych szlaków sygnałowych w odpowiedzi na aktywację receptora CB1 i CB2 [17]. Endokannabinoidy uczestniczą w różnych procesach u ssaków, w tym w aktywności i chorobie układu odpornościowego, neuronalnego i rozrodczego. Regulują aktywność i zaburzenia metaboliczne, układ sercowo-naczyniowy, przewód pokarmowy i pęcherz moczowy [17]. Endokannabinoidy biorą również udział w aktywności umysłowej i zaburzeniach [17]. Ponieważ receptory kannabinoidowe są rozmieszczone w wielu układach biofizycznych, sugeruje się, że ich obecność i brak są zaangażowane w różne funkcje u ludzi bezpośrednio lub ukośnie. Ostatnie badania wskazują, że układ endokannabinoidowy odgrywa biologiczną rolę i może być potencjalnym celem leczenia niektórych zaburzeń psychicznych [18,19].
Niektóre z fitokannabinoidów naśladują aktywność endokannabinoidów poprzez wiązanie się z receptorami endokannabinoidowymi. Na przykład THC, który jest głównym związkiem psychoaktywnym w roślinie konopi, a jego metabolit 11-OH-THC jest jeszcze silniejszy [20,21]. Kannabinoidy te są agonistami endogennych receptorów kannabinoidowych CB1, które rozprzestrzeniają się w dużych ilościach w rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych oraz w mózgu, głównie w korze mózgowej, w tym w korze obręczy, hipokampie, podstawnym ciele migdałowym, ciele prążkowiu i innych obszarach biorących udział w zaburzenia nastroju [22]. W przeciwieństwie do THC, CBD ma stosunkowo niskie powinowactwo do receptorów endokannabinoidowych, jednak istnieją dowody na to, że może wchodzić w interakcje z receptorami CB1 i CB2 w dość niskich stężeniach. Zgodnie z niskim powinowactwem do tych receptorów, większość badań z CBD została ukierunkowana na zrozumienie niezależnych sposobów działania CB1- i CB2-niez23].
1.3. Zaangażowanie kannabinoidów w leczenie zaburzeń nastroju
Chociaż zarówno THC, jak i CBD mają potencjał terapeutyczny, to CBD sugerowano, aby wykazywać stosunkowo wysoką moc w łagodzeniu zaburzeń nastroju: depresji, lęku i choroby afektywnej dwubiegunowej [8,9]. THC, bezpośredni agonista receptorów CB1 i CB2 [24], wykazano, że u szczurów działanie przeciwdepresyjne na samce bardziej niż na samice [25]. U ludzi wykazano, że THC ma potencjalną skuteczność w zmniejszaniu depresji we wspólnym podawaniu z CBD [26]. CBD jest składnikiem niepsychoaktywnym i wykazał pozytywny wpływ na kilka zaburzeń psychicznych [27,28], zaburzenia neurologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane [29] i epilepsja [29] i uważa się, że posiada cechy neuroprotekcyjne [30]. Wiele ścieżek, w których CBD wywiera swoje działanie, jest tylko częściowo zrozumiałe [31]. CBD wielokrotnie wywierało działanie podobne do antydepresantów i przeciwlękrzyc w modelach zwierzęcych [32–34]. Badania te wykorzystują standardowe testy behawioralne (takie jak podwyższony plus labirynt (EPM) dla zachowań lękowych i test przymusowego pływania (FST) do testowania zachowań depresyjnych) do oceny zmian w nasileniu objawów i aktywności leków. Rzeczywiście, fluorowane pochodne CBD wykazywały wysoką moc dla efektów behawioralnych w EPM i FST [24–26,35,36].
1.4. Poważna depresja
Przedkliniczne, zwierzęce badania modelowe z CBD pokazują, że działanie przeciwdepresyjne może wystąpić po pojedynczej ostrej dawce lub po podaniu przewlekłym. Ostre efekty antydepresyjne, modelowane przez zmniejszenie zachowań bezradnościowych, wykazano u samców i samic szczurów Wistar-Kyoto (WKY) i samców szczurów z linii wrażliwej Flindersa (FSL), oba genetyczny model depresji, przy użyciu FST [37]. Wykazano zwiększoną zbieżną trafność CBD jako leczenia przeciwdepresantowego, stosując test zawieszenia ogona (TST) inny test behawioralny wskazujący poziom bezradności. Efekty te zostały niezależnie wzmocnione przez modelowanie dodatkowego objawu podobnego do depresji za pomocą testu behawioralnego, testu preferencji sacharyny (SPT), który służy do oceny poziomu anhedonii. Niedawne badania wykazały, że CBD (30 mg/kg) wywołuje efekt prohedoniczny u samców szczurów WKY w SPT [33]. Co ciekawe, Zanelati i in., (2010) stwierdzili odwróconą krzywą zależną od dawki w kształcie litery U u myszy po ostrym podaniu CBD (3, 10, 30, 100 mg/kg, i.p) podanym 30 minut przed FST [34]. Wyniki pokazują, że CBD zmniejszyło bezruchocie w FST podobne do trójpierścieniowego leku przeciwdepresowego imipraminy (oba w dawce 30 mg/kg) [34].
Inne badania wykazały działanie przeciwdepresyjne CBD po przewlekłym podawaniu. Szczury, którym podawano 30 mg/kg przez 14 dni, wykazywały skrócony czas bezruchu i wydłużony czas pływania w FST bez CBD wpływającego na ich aktywność lokomotoryczną w teście na otwartym polu [38]. Podobnie, pojedyncze lub wielokrotne (15 dni) przyjęcie 20 mg/kg CBD skróciło czas bezruchu w porównaniu z imipraminą [39].
Niewiele badań dostarcza biologicznych dowodów na działanie antydepresyjne CBD. Na przykład przewlekłe leczenie 15 mg/kg CBD zwiększyło poziom BDNF, neuropeptydu, który odgrywa ważną rolę w depresji, w szczurze ciało migdałowatym [38]. Co więcej, antagonista receptora 5-HT1A (WAY100635) zablokował działanie antydepresyjne CBD w FST [34,40], ujawniając udział receptorów 5-HT1A i BDNF w obserwowanych efektach CBD. Zarówno depresja, jak i lęk są mediowane przez receptory 5-HT1A. Wykazano, że CBD działa jako agonista 5-HT1A, a korzystny wpływ CBD u myszy w tych dwóch zaburzeniach może być zapośredniony przez tę aktywację [34]. Pomimo tego znaczącego materiału dowodowego, powszechnego charakteru zaburzeń psychicznych i walki o ulgę dla osób cierpiących na zaburzenia nastroju, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, żadne kontrolowane badanie kliniczne nie zostało jeszcze opublikowane, czy CBD może zmniejszyć objawy depresji u pacjentów.
1.5. Zaburzenia lękowe
Ponieważ wpływ kannabinoidów na zaburzenia lękowe został szeroko zbadany, dokonamy ich przeglądu tylko pokrótce. Wielokrotnie wykazano, że CBD i THC zmniejszają lęk, najczęstsze zaburzenie psychiczne, zarówno u zwierząt, jak i u ludzi [41–48].
Myszy nokautujące bez receptora CB1 wykazywały zwiększone zachowanie podobne do lęku w jasnym/ciemnym pudełku [49]. Zasugerowano, że ciało migdałowate, hipokamp, podwzgórze i kora obręczy są kandydującymi miejscami mózgowymi i ścieżkami działania anksjolitycznego CBD [49]. Poza receptorem 5-HT1A zaproponowano kilka dodatkowych mechanizmów działania przeciwlękowego kannabinoidów, w tym hamowanie wolnych kwasów amidhydrolazy (FAAH), hamowanie COX-2 i charakterystykę blokady TRPV1 [50]. Zauważ, że w przeciwieństwie do kilku pozytywnych doniesień [51,52], przegląd systematyczny i metaanaliza nie udało się znaleźć anksjolitycznego działania kannabinoidów [53,54].
1.6. Zaburzenie dwubiegunowe (BD)
Wcześniejsze badania sugerowały, że stres oksydacyjny może odgrywać rolę w patofizjologii BD. W szczurzym modelu BD stwierdzono, że CBD chroni przed oksydacyjnym uszkodzeniem białka indukowanym przez D-AMPH i zwiększa poziomy BDNF w modelu odwrócenia, a efekty te różnią się w zależności od ocenianych regionów mózgu i podawanych dawek CBD [55]. Ochronne działanie CBD przed toksycznością glutaminianu może mieć działanie stabilizujące nastrój podobne do niektórych innych leków przeciwpadaczkowych o potwierdzonej wartości w BD [22,56,57]. Jednak przedstawione wyniki empiryczne nie zawsze są pozytywne. W badaniu na zwierzętach CBD nie było w stanie zapobiec ani odwrócić hiperlokomocji wywołanej przez D-AMPH, zwierzęcy model zachowania przypominającego manię [55]. Opierając się na badaniach nad małymi rozmiarami BD i podsumowani, niedawny przegląd stwierdził, że CBD może nie być skuteczny w epizodach maniakalnych [58].
Sprzeczne wyniki dotyczące skuteczności CBD w BD nadal nie mają wyraźnych implikacji dla leczenia. Oczywiście rola CBD i THC, ich dawki i uzupełniające się ilości względne wymagają dalszych badań. Zasugerowano kilka możliwych wyjaśnień dla różnorodnych efektów kannabinoidów. Niektórzy badacze uważali, że poznawcze i związane ze stresem skutki sygnalizacji kannabinoidowej są zależne od konkretnej sytuacji [59]. Zasugerowano, że kannabinoidy nie wpływają na ośrodki mózgowe zaangażowane w kontrolę konkretnego zachowania, lecz wpływają na sposób, w jaki bodźce środowiskowe są interpretowane w mózgu [59]. Innym możliwym wyjaśnieniem może być to, że aktywność kannabinoidów jest zależna od gatunku zwierzęcia i chemotypu konopi indyjskich oraz jego złożonych składników molekularnych [60,61].
1.7. Możliwe Mechanizmy Bazowe
Efekty przeciwlękowe i przeciwdepresyjne można znaleźć w wyniku interakcji między systemami kannabinoidowymi i NA/5-HT [62]. Inni sugerują, że efekt przeciwlękowy wynika z presynaptycznego zahamowania acetylocholiny uwalnianej przez przedzwojowe neurony współczulne za pośrednictwem receptora CB1 [63], chociaż przywiązanie CBD do receptorów CB-1 i CB-2 jest kontrowersyjne. Badania biochemiczne wskazują, że CBD może pośrednio wzmacniać endogenną sygnalizację endokannabinoidu anandamidu. Dzieje się tak poprzez hamowanie wewnątrzkomórkowej degradacji anandamidu katalizowanego, przez enzym hydrolazę amidową kwasu tłuszczowego [64]. Ponadto innym mechanizmem pobudzenia, w którym pośredniczą kannabinoidy, jest hamowanie wydzielania adrenaliny w nadnerczach i może to tłumaczyć spadek stężenia adrenaliny w osoczu stwierany po podaniu kannabinoidów u królików [63]. Jednakże, chociaż wiadomo, że moduluje funkcję neuroendokrynną, dokładne ostre i przewlekłe zależne od dawki działanie kannabinoidów u ludzi pozostaje do dokładnego zbadania [65].
2. ZAANGAŻOWANIE TERPENÓW W LECZENIE ZABURZEŃ NASTROJU
Oprócz kannabinoidów, inne wtórne metabolity konopi wykazywały działanie przeciwlękowe. Kompleksowe badanie przedkliniczne wykazało, że chemikalia pochodzenia roślinnego, takie jak alkaloidy, terpeny, flawonoidy, kwasy fenolowe, lignany, cynamonowaty i saponiny, posiadają właściwości anksjolityczne przy użyciu różnych zwierzęcych modeli zachowań lękowych [66]. Terpeny są ważną klasą związków wytwarzanych przez C. sativa, przyczyniając się do jej charakterystycznego aromatu [22]. Każdy szczep konopi ma typowy profil terpenoidowy, różniący się od innych szczepów zarówno pod względem jakościowym, jak i ilościowym pod względem względnej ilości i zespołu danych terpenów obecnych [67]. Terpeny i terpenoidy nie są unikalne dla marihuany, ponieważ produkuje je również wiele innych roślin wytwarzających kwiaty.
Terpeny to związki organiczne zbudowane z węglowodorowych budulców zwanych izoprenami [68]. Izopren jest cząsteczką składającą się z pięciu atomów węgla przyłączonych do ośmiu atomów wodoru (C5H8) [69]. Terpeny klasyfikuje się według liczby par izoprenów użytych do budowy poszczególnych terpenów – mono, sesqui, di itp. składających się odpowiednio z 10-węglowych monoterpenów, 15-węglowych seskwiterpenów lub 20-węglowych diterpenów [69]. Te trzy grupy (mono-, di- i sesqui-terpeny) są najliczniejszymi terpenami w olejkach eterycznych roślin, w tym konopie indyjskie. Sesquiterpeny i większe terpeny mają tendencję do degradacji do monoterpenów z czasem lub po ekspozycji na ciepło lub promieniowanie UV i światło widzialne. U roślin kilka enzymów syntazy terpenowej jest odpowiedzialnych za syntezę wszystkich różnych terpenów budujących szeroki wachlarz terpenów [70,71]. Termin „terpeny” jest często rozszerzany na terpenoidy, dotlenione pochodne terpenów. Związki te są stosunkowo bardziej lotne i mają większą podatność na degradację niż terpeny [67].
Co ważne, terpeny sugerowano nie tylko w celu przekazania zapachu różnych kwiatów konopi, ale także w celu samodzielnego lub włączenia środków współaktywujących, wzmacniających dobroczynną aktywność fitokannabinoidów na ludzi [72]. Chociaż większość terapii konopi indyjskich w przypadku zaburzeń nastroju polega na użyciu całych kwiatostanów, a nie pojedynczego związku i pomimo tego, że kwiatostany konopi kumulują setki miligramów terpenów obok kannabinoidów (od 8% do 20% zawartości kannabinoidów; Namdar i in., 2018), zaangażowanie terpenów jako potencjalnego leczenia lęku i depresji zostało niedostatecznie zbadane.
Ogólnie rzecz biorąc, z 400 terpenów znanych w konopiach indyjskich, bardzo niewiele zostało zbadanych na poziomie funkcjonalnym [73]. Wykazano pozytywny wpływ terpenów na różne endofenotypy psychiatryczne [67,74]. Na przykład olejek eteryczny z propolisu, który zawiera kilka terpenów, takich jak alkohol cinnamylowy, α- i β-karyophyllene, kadyne, guaiol i Eudesmol, ujawnił, u myszy ze stresem powściągliwością, znaczną poprawę w zachowaniu podobnym do lęku [75]. Olejek eteryczny, podobnie jak w wielu innych badaniach nad terpenami, nie miał wpływu na aktywność lokomotoryczną i znacząco antagonizował nadczynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), co wskazuje, że olejek eteryczny z propolisu ma działanie terapeutyczne na lęk [75]. Podobnie crocins – pokrewne z hydrofilowymi karotenoidami występującym w kwiatach, podawanych szczurom w dawkach 30 i 50 mg/kg zmniejszyły indukowane mCPP wzmocnione samoopieka. Tych efektów crocins nie można było przypisać zmianom aktywności lokomotorycznej [76].
Wykazano, że standaryzowane olejki eteryczne (takie jak lawenda officinalis) wywierają skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń lękowych. To potwierdza ocenę, że te naturalne produkty są ważnym potencjalnym źródłem nowych leków przeciwlękowych. Opublikowano systematyczny przegląd olejków eterycznych, ich bioaktywnych składników i aktywności podobnej do anksjolityków w modelach zwierzęcych [77]. Według autorów najsilniejszym olejkiem eterycznym jest olejek Lavendula angustifolia, który został już przetestowany w kontrolowanych badaniach klinicznych z pozytywnymi wynikami przeciwlękowymi. Różne grupy badawcze, stosujące różne drogi podawania, potwierdziły wyniki, że olejki eteryczne z lawendy i cytrusów aurantium mają znaczące działanie przeciwlękowe w kilku modelach zwierzęcych, takich jak otwarte pole, podwyższone oraz testy zakopywania labiryntu i marmuru. Inne obiecujące olejki eteryczne to olejki Cytrus synesis i olejek bergamotki, które wykazały pewne kliniczne działanie anksjolityczne. Interesująca jest potencjalna aktywność przeciwdepresantowa tych olejków eterycznych.
W randomizowanym, podwójnie ślepym, podwójnie fikcyjnym badaniu, 539 dorosłych z uogólnionym zaburzeniem lękowym zgodnie z kryteriami DSM-5 i całkowitą wagą Hamilton Anxiety Scale (HAMA) wynoszącą 518 punktów, wzięło udział i otrzymywało 160 lub 80 mg Silexanu (olejek eteryczny z lawendy), 20 mg paroksetyny (lek przeciwdepresyjny inhibitora selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI) lub placebo raz dziennie przez 10 tygodni. Silexan wywoływał więcej efektów przeciwlękrzycowych niż paroksetyna [78], wspierając jego potencjał jako nie uzależniająca alternatywa dla benzodiazepin. Jednak w badaniu modelu zwierzęcego Linalool (ważny składnik lawendy) nie wykazywał skuteczności anksjolitycznej, a jego aktywność nie była za pośrednictwem receptora GABAA [79].
Lima i in., (2013) donieśli o anksjolitycznym działaniu (+)-limonenu w podwyższonym modelu plus-mamaze (EPM) lęku u myszy. Oba stężenia 0,5% i 1,0%, (+)-limonen, podawane myszom drogą wziewną, istotnie modyfikowały wszystkie parametry mierzone w teście EPM w tym samym kierunku, co diazepam podawany dootrzewnowo [80].
De Almeida i in., (2014) ocenili aktywność anksjolityczną epoksydu (+)-limonenu (EL) za pomocą testu zakopania marmuru (MBT) oraz potencjału antyoksydacyjnego in vitro i in vivo w hipokampie dorosłych myszy [81]. Badani byli leczeni EL, kwasem askorbinowym, diazepamem lub placebo roztworu soli fizjologicznej. Wyniki wykazały największe zmniejszenie zakopyku marmuru u osób leczonych EL, co sugeruje działanie przeciwlękowe EL.
Tylko kilka badań dotyczyło przeciwdepresyjnego działania terpenów i w tych przypadku nie wszystkie terpeny wykazywały podobny efekt jak w chorobach związanych z lękiem. Na przykład, podobne do stymulantów lub depresyjne działania 20 olejków eterycznych podobnych do OUN zostały porównane z lekami działającymi na OUN [81]. Olejki lawendowe i hissopowe wykazały potencjalną wartość w leczeniu depresji [81]; przypomnij, że skuteczność przeciwlęknia lawendy nie jest konsekwentnie wspierana.
2.1. Potencjalne Mechanizmy
Olejki eteryczne roślinne, wśród których są Achillea wilhemsii, Alpinia zerumbet, Citrus aurantia iSpiranthera odoratissima i Lavendula angustifolia, wydają się wywierać działanie przeciwlękowe bez aktywności GABA/benzodiazepiny, działając w ten sposób na różne sposoby w swoich mechanizmach działania z benzodiazepin (dla odniesień do wszystkich powyższych patrz De Sousa i in., 2015) [77]. W związku z tym, wspomniany powyżej, w badaniu przeprowadzonym przez Lima i in., (2013) [80], nie był blokowany przez flumazenil – selektywnego antagonistę receptora benzodiazepin, który blokował działanie diazepamu. Tak więc terpeny wydają się wywierać swoje działanie innymi szlakami mózgowymi niż benzodiazepiny. Osiągnięcie efektu przeciwlękrzowego w mechanizmie, który nie łączy się ze szlakiem benzodiazepin, może zaoferować nowe metody leczenia, które minimalizują ryzyko uzależnienia.
Leczenie EL, które zmniejszyło zakopywanie marmuru (patrz wyżej) zmniejszyło poziom peroksydacji lipidów i zawartość azotynów, wspierając aktywność antyoksydacyjną. Co więcej, zwiększona aktywność EL enzymów katalazy i dysmutazy ponadtlenkowej u hipokampa myszy wskazuje, że EL może działać poprzez przeciwutleniaczową regulację tych enzymów. Badania te wzmacniają potencjał leczenia terpenami, aby uniknąć ryzyka uzależnienia [81]. Zatem spadek stresu oksydacyjnego przez EL i potencjalnie przez inne terpeny może leżeć u podstaw ich działania przeciwlękowego.
Potencjalne mechanizmy działania przeciwdepresowego linalolu i β-pinenu na myszach badano przy użyciu FST [82]. Aktywność terpenów porównywano z aktywnością leku Inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI), fluoksetyny, która jest szeroko stosowanym lekiem przeciwdepresyjnym, oraz innych leków antagonistycznych. Stwierdzono, że WAY100635, antagonista receptora 5-HT1A, blokował działanie przeciwdepresyjne linalolu i β-pinenu. Natomiast wstępne leczenie myszy inhibitorem syntezy serotoniny PCPA nie zmodyfikowało skrócenia czasu bezruchu wywołanego przez dwa monoterpeny. Stwierdzono jednak, że johimbina, antagonista receptora α2 adrenergicznego, modyfikuje obserwowany wpływ linalolu na czas bezruchu. W przypadku β-pinenu Propranololu, nieselektywnego antagonisty receptora β adrenergicznego, oraz DSP-4, neurotoksyny noradrenergicznej, oba odwróciły efekt antyimmobilności. Ponadto SCH23390, antagonista receptora D1, zablokował działanie przeciwdepresyjne β-pinenu. Podsumowując, wyniki pokazują, że linalol i β-pinen wywołują działanie przeciwdepresyjne poprzez interakcję z układem monoaminergicznym [82]. Uwaga, te odkrycia sugerują ostrożność podczas planowania skojarzonego leczenia monoaminergicznymi lekami przeciwdepresyjnymi i terpenami. Ponadto uzasadnione są dalsze badania podstawowych mechanizmów.
3. KANNABINOIDY, TERPENY I UKŁAD ODPORNOŚCIOWY
Obfite dowody wskazują na podwyższenie wskaźników stanu zapalnego w zaburzeniach afektywnych [83–86]. Stąd nowe środki terapeutyczne mogą rozważyć tę ścieżkę.
Wykazano, że kannabinoidy modulują różne funkcje komórek odpornościowych u ludzi i zwierząt [87–91]. Wydaje się, że kannabinoidy i ich agoniści mogą wywierać zarówno działanie immunomodulujące, jak i neuroprotekcyjne [92]. Na przykład CBD może hamować migrację komórek odpornościowych, a tym samym wywoływać działanie przeciwzapalne [91]. Ponadto JWH-015, syntetyczny agonista selektywny CB2, wywołał apoptozę w tymocytach in vitro i zahamował proliferacyjną odpowiedź limfocytów T i B na mitogeny poprzez indukcję apoptozy [93].
Chociaż informacje na temat immunomodulującego działania terpenów są skąpe [94], niektóre terpeny są również środkami immunosupresyjnymi [95]. Na przykład terpeny wyekstrahowane z Zanthoxylum rhoifolium, południowoamerykańskiego drzewa, znacznie poprawiły cytotoksyczność komórek NK in vitro i in vivo w guzach [96] oraz terpeny wyizolowane z Ganoderma applanatum wykazują podobny efekt ochronny poprzez posiadanie zdolności antyoksydacyjnych [97].
W tym kontekście warto byłoby wspomnieć, że 'oporność na leczenie’ może w rzeczywistości być wskaźnikiem neuroprogresji i zmieniających się biologicznych podstaw zaburzeń afektywnych nad nawracającymi epizodami (patrz np. [98]).
Stąd w przypadkach oporności na leczenie, nowe podejścia do leczenia, jak omówiono w tym przeglądzie, mogą dotyczyć ryzyka neuroprogresji.
4. KANNABINOIDY I OŚ MIKROBIOTA-JELITA-MÓZG
Co ciekawe, wykazano, że mikrobiota jest ważnymi efektorami normalnego, zdrowego funkcjonowania mózgu. Prawie 100 bilionów bakterii zamieszkuje jelito człowieka. Zostały one wcześniej uznane za ważne dla ludzkiego metabolizmu oraz rozwoju i funkcjonowania ludzkiego układu odpornościowego. Jednak w ostatnich badaniach ustalono, że mikrobiota jelitowa jest również ważna dla funkcji OUN [99]. Dokładniej, mogą wpływać na zachowania związane ze stresem, zaburzenia depresyjne, zaburzenia lękowe i być może także na chorobę afektywną dwubiegunową poprzez aktywację systemów sygnałowych i szlaków nerwowych w OUN [100].
Jeden z możliwych mechanizmów tego intrygującego połączenia został zademonstrowany w mysim modelu i jest skorelowany ze wzmocnieniem ochronnego efektu hamowania kaspazy-1; dojrzewanie kaspazy-1 jest częścią modulatu sygnalizacji inflammasomu, który aktywuje prozapalne interleukiny IL-1β i IL-18 [101].
Czy konsumpcja konopi może wpłynąć na oś mikrobiota-żelito-mózg? Tylko nieliczne aktualne dowody potwierdzają takie połączenie. U myszy THC zmieniło mikrobiotę, w tym wzrost obecności szczepubakteryjnego Akkermansia muciniphilia, który jest związany ze zmniejszeniem insulinooporności, utratą masy ciała i poprawą funkcji bariery jelitowej [102]. Jednak to, czy THC lub inne związki pochodzące z konopi indyjskich mogą bezpośrednio wpływać na oś mikrobiota-żołek-mózg, pozostaje do ustalenia.
5. „EFEKT ENTOURAGE” KANNABINOIDÓW I TERPENÓW W LECZENIU ZABURZEŃ NASTROJU – PROPOZYCJA DLA PRZYSZŁYCH BADAŃ
„Efekt synergii”, to sugerowany pozytywny wkład uzyskany z dodania terpenów do efektu kannabinoidów [72] (patrz rys.11). Oznacza to, że całość efektu jest większa niż suma efektów jego części wnoszących wkład. Efekt synergii w Cannabis został po raz pierwszy postulowany przez Mechoulama i Ben-Shabata [103]. Ich odkrycia doprowadziły ich do wypracowania hipotezy, że inne nieaktywne produkty biologiczne, towarzyszące pierwotnym endogennym kannabinoidom, zwiększają jej aktywność. Russo [104] opisał koncepcję synergii botanicznej, w której dominująca cząsteczka jest wspierana przez inne pochodne roślin – kannabinoidy, terpeny, flawonoidy i inne nieaktywne substancje, aby osiągnąć maksymalny efekt farmakologiczny. Russo dokonuje przeglądu kilku badań, w których cały ekstrakt roślinny miał lepszy efekt niż oczyszczony kannabinoid.
Szlaki aktywacyjne CBD i towarzyszące im terpeny i terpenoidy w ludzkich komórkach. (Wyższa rozdzielczość / kolorowa wersja tego rysunku jest dostępna w elektronicznej kopii artykułu).
Synergistyczne interakcje można znaleźć między różnymi kannabinoidami (tj. „wewnątrz-entourage”) [105] oraz między kannabinoidami a terpenami (tj. „inter-entourage”) [106]. W związku z tym urządzenie z konopi indyjskich powinno być zoptymalizowane tak, aby zawierało mieszaniny tych połączonych składników pochodzących z C. sativa. Inną możliwością jest użycie całego ekstraktu ze wszystkimi związkami, które wytwarzają największą aktywność synergiczną [107].
Dodatkowo wśród popularnych użytkowników rekreacyjnych powszechnie uważa się, że szczepy Cannbais indica są bogate w Myrcene [67], terpen znany z tego, że wywołuje relaksację i zmniejsza niepokój, podczas gdy szczepy Cannabis sativa są w większości bogate w limonen i inne terpeny, co wykazano, że są związane z czujnością i podniecająco. Zakłada się, że połączenie terpenów z kannabinoidami wzmacnia efekty stabilizujące nastrój przypisywane dwóm głównym kannabinoidom, THC i CBD. Chociaż terpeny są obecne w ekstrakcie z kwiatostanów konopi indyjskich w stosunkowo niewielkich ilościach, ich udział w terapeutycznym działaniu kannabinoidów może być znaczący [72]; jednak ta obserwacja nie została jeszcze zweryfikowana klinicznie.
Uzasadnione są dalsze badania w celu zbadania potencjalnej wartości terapeutycznej dodawania terpenów do leczenia CBD, z dodatkowym THC lub bez, z korzyścią dla pacjentów cierpiących na depresję, lęk lub BD. Zrozumienie, że terpeny posiadają ważne zdolności biologiczne i behawioralne, jest nowatorskim pojęciem, które rodzi wiele trudności przy testowaniu go w naturalnych sytuacjach [73]. Jednak wartość takich efektów otoczenia, wzmacniających korzystny wpływ marihuany, jest bardzo wysoka, ponieważ skutki uboczne i dodatkowe ryzyko innych konwencjonalnych metod leczenia zaburzeń psychicznych są znaczne. Skutki połączenia tego oryginalnego leczenia z konwencjonalnym podejściem farmakologicznym również wymagają dalszych badań.
WNIOSEK
O ile nam wiadomo, takie innowacyjne kombinacje terpenów i kannabinoidów nie były wcześniej brane pod uwagę w istniejących badaniach naukowych. Stosowanie różnych związków pochodnych konopi otwiera arenę na możliwość uniknięcia niekorzystnych skutków dostępnych leków przeciwdepresyjnych i stabilizatorów nastroju podczas leczenia zaburzeń nastroju. Może to być szczególnie ważne dla pacjentów, którzy nie reagują lub nie przestrzegają konwencjonalnego leczenia.
WYKAZ SKRÓTÓW
| BDNF | Czynnik neurotroficzny pochodzący z mózgu |
| CBC | kannabichromeny |
| CBD | kanabidiole |
| CBGs | kannabigerole |
| CBND | kanabinolów |
| CBN | kanabinole |
| OUN | ośrodkowy układ nerwowy |
| DSM-5 | Podręcznik Diagnostyczny i Statystyczny Zaburzeń Psychicznych |
| DSP-4 | N-(2-chloroetylo)-N-etylo-2-bromobenzyloamina |
| EL | epoksyd (+)-limonenu |
| EPM | podwyższony plus labirynt |
| FLX | fluoksetyna |
| FST | test przymusowego pływania |
| FSL | Szczury linii wrażliwej Flindersa |
| GPCR | Receptory kannabinoidowe sprzężone z białkiem G |
| HAMA | Skala Lęku Hamiltona |
| HUF-101 | fluorowana pochodna CBD 1 |
| HUF-102 | fluorowana pochodna CBD 2 |
| HUF-103 | fluorowana pochodna CBD 3 |
| MBT | test zakopania marmuru |
| mCPP | Meta-chlorofenylo-piperazyna |
| OCD | Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne |
| OFC | kory oczodołowej |
| PCPA | para-chlorofenyloalanina |
| RCT | randomizowane badanie kontrolne |
| SCH23390 | Chlorowodorek R(+)-SCH-23390 |
| SSRI | inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
| SPT | test preferencji sacharyny |
| THC | tetrahydrokannabinole |
| TST | test zawieszenia ogona |
| URB597 | pośredni agonista kannabinoidów |
| SPOSÓB100635 | Sól maleinianowa N-[2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-pipera- zinylo]etylo]-N-2-pirydynylocykloheksanu- karboksyamidu |
| WYGRAJ55,212-2 | [D-Ala2, D-Leu5]-Sól octanu eknepaliny |
| WKY | Szczury Wistar-Kioto |
KONFLIKT INTERESÓW
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów, finansowego lub innego.
REFERENCJE
- ZAJRZYJMY DO USA. DLACZEGO CBD JEST TAM WSZĘDZIE ? - 14 listopada 2018
- NAJWIĘKSZE BADANIA DOTYCZĄCE MARIHUANY I SCHIZOFRENII, NAUKOWCY ODKRYLI 35 GENÓW ZWIĄZANYCH Z UŻYWANIEM KONOPI - 4 października 2018
- MACIEJ KOWALSKI W POLSACIE O BIZNESIE OPARTYM NA KONOPIACH - 10 stycznia 2018
