Poproszeni o wymienienie układów budujących nasz organizm z pewnością wymienimy układ pokarmowy, oddechowy, krwionośny czy odpornościowy. Jednak jak wiele z nas w ogóle pomyśli o układzie endokannabinoidowym? Ta stosunkowo niedawno poznana struktura z ogromnym prawdopodobieństwem odgrywa kluczową rolę w wielu ważnych procesach fizjologicznych.
Układ endokannabinoidowy składa się z receptorów kannabinoidowych, endogennych (endogenny – powstający wewnątrz organizmu) kannabinoidów oraz enzymów odpowiedzialnych za syntezę oraz degradację endokannabinoidów. Struktura ta znajduje się głównie w układzie nerwowym (przede wszystkim w mózgu), ale także w adipocytach (komórkach tworzących tkankę tłuszczową), mięśniach szkieletowych oraz komórkach układu odpornościowego.
Wśród podstawowych zadań tego układu wymienić można uczestniczenie w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, regulację łaknienia, utrzymanie dobrego nastroju. Oprócz tego odpowiada także za metabolizm węglowodanów i lipidów. Ponadto struktura ta ma także znaczenie w regulacji wydzielania neurohormonów oraz wpływa na prawidłowe relacje między układem odpornościowym i nerwowym.
Receptory endokannabinoidowe
Receptory kannabinoidowe należą do receptorów metabotropowych związanych z białkiem G. Ten typ receptorów w większości jest transbłonowy (oznacza to, że przebijają błonę komórkową na wylot i wystają z obu jej stron; zarówno na zewnątrz jak i do wnętrza komórki). Przenoszenie sygnałów w tym typie receptorów zachodzi w wyniku aktywacji trimerycznych białek G.
Odkrycie pierwszego z receptorów, czyli receptora kannabinoidowego typu 1 (CB1) miało miejsce w 1988 roku na modelu zwierzęcej tkanki mózgowej. Do tego celu wykorzystano syntetyczny analog tetrahydrokannabinolu (THC) o nazwie TCH. Odkrycie tych receptorów spowodowało lawinę kolejnych badań, które udowodniły, wykorzystując zwierzęta zmodyfikowane genetycznie (myszy, którym usunięto receptory CB1 z wykorzystaniem techniki nokautu genowego), że to właśnie te receptory odpowiadają za działanie kannabinoidów. Podanie zmodyfikowanym myszom THC nie wywołało żadnego efektu. Dokładna sekwencja aminokwasowa receptora CB1 została odkryta w 1990 roku, zaś 3 lata później ten sam los podzieliła sekwencja receptorów CB2 (są w 48% identyczne jak CB1).
Receptory CB1
Pierwsze doniesienia naukowe pozwalały przypuszczać, że receptory CB1 znajdują się tylko w ośrodkowym układzie nerwowym (w największej części w mózgu). Kolejne badania udowodniły jednak, że znajdują się one w wielu narządach wewnętrznych, jednak w niektórych z nich ilość CB1 jest wręcz śladowa.
Receptory CB1 znajdują się w organizmie płodu już we wczesnych fazach rozwoju embrionalnego, zatem pewne jest, że są one niezbędne do prawidłowego rozwoju osobniczego. Co więcej ich ogromna ilość w synapsach neuronów centralnego i obwodowego układu nerwowego dowodzi, że wpływają one na wydzielanie neuroprzekaźników. Przykładowo w neuronach glutaminergicznych regulują wydzielanie kwasu gamma-aminomasłowego, a w neuronach glutaminergicznych glutaminianu. W trakcie badań zaobserwowano, że geny kodujące receptory CB1 u niektórych osób różnią się strukturą (jest to polimorfizm genów). Badania sugerują, że ta różnorodność budowy może być u niektórych osób związana z większą podatnością na choroby układu nerwowego oraz uzależnienia.
Receptory CB2
Początkowe badania sugerowały, że ten typ receptorów znajduje się jedynie w komórkach układu odpornościowego. Z czasem jednak dowiadywaliśmy się o nich coraz więcej i teraz z całą stanowczością można przyznać, że znajdują się one w całym ośrodkowym układzie nerwowym, w dość dużej liczbie w komórkach mikrogleju. Niezależnie jednak od ich lokalizacji normalnym jest, że występują w znacznie niższym stężeniu niż receptory CB1. Jeżeli w organizmie toczy się jakiś stan patologiczny, np. stan zapalny, to ekspresja genów kodujących te receptory ulega zwiększeniu, powodując powstanie większej ilości receptorów CB2. Jest to niezbity dowód na ich udział w reakcjach obronnych organizmu. W opozycji do receptorów CB1 budowa receptorów CB2 istotnie różni się w zależności od gatunku (badania, które porównywały tę budowę były prowadzone na ludziach i myszach).
Endogenne kannabinoidy
Lata 90. XX wieku były czasem intensywnych badań nad wpływem marihuany na mózg i resztę układu nerwowego. Badania te doprowadziły do odkrycia wyżej opisanego układu endokannabinoidowego, ale także jego naturalnych ligandów powstających w organizmie.
Wśród endokannabinoidów wymienić można anandamid, 2-arachidonyloglicerol,
2-linoiloglicerol oraz 2-palmitoiloglicerol, z których dwa pierwsze mają największe znaczenie.
Anandamid
Po wykryciu obecności receptorów kannabinoidowych w organizmach ludzi naturalnym było pytanie, po co one w ogóle się tam znajdują? Przecież z biologicznego punktu widzenia musiała istnieć cząsteczka dla nich przeznaczona. Wówczas rozpoczęła się seria badań prowadząca do odkrycia owego ligandu. Badacze uznali, że skoro kannabinoidy konopne są związkami rozpuszczalnymi w tłuszczach, to z dużym prawdopodobieństwem ta naturalna substancja również będzie miała taką właściwość. I faktycznie, to założenie było słuszne. Ekstrakcja tkanki nerwowej mózgu świni pozwoliła na uzyskanie ekstraktu lipidowego, który następnie rozdzielano metodami chromatograficznymi. Rozdzielone frakcje wystawiano na działanie odpowiednio wyznakowanego sondą receptora. Dzięki tej procedurze wyodrębniono składnik, który nazwano anandamidem. Związek ten powstaje w naszych organizmach w stanach relaksu i podczas snu. Jest naturalnym ligandem dla receptorów CB1. Ale co z receptorami CB2?
2-arachidonyloglicerol
Odkrycie i identyfikacja drugiego rodzaju receptorów CB2 naturalnie wymusiła poszukiwanie kolejnych endokannabinoidów. Skoro receptory CB2 są charakterystyczne dla układu immunologicznego, to właśnie od niego postanowiono zacząć badania. Ponownie ekstrahowano jeden z narządów pobranych od świni. Tym razem wybór padł na jelita ze względu na obecność w nich kępek Peyera, czyli skupisk grudek limfatycznych. Ekstrakt ponownie rozdzielono chromatograficznie, a użycie wyznakowanego receptora doprowadziło do odkrycia trzech związków o aktywności kannabinoidów: 2-arachidonyloglicerolu, 2-palmitoiloglicerol oraz 2-linoiloglicerol. W późniejszym czasie okazało się, że 2-arachidonyloglicerol ma także powinowactwo do receptora CB1.
Źródła:
- Lu, H. C., & Mackie, K. (2016). An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biological psychiatry, 79(7), 516-525.
- Kazula, A. (2009). Zastosowanie naturalnych kannabinoidów i endokannabinoidów w terapii. Postępy farmakoterapii, 65(2), 147-160.
- Mechoulam, R., & Parker, L. A. (2013). The endocannabinoid system and the brain. Annual review of psychology, 64, 21-47.
- Purves D., Augustine G., Fitzpatrick D., Katz L., LaMantia A., O McNamara J. i Williams M. (red.) Neuroscence Wyd. 3. Sunderland (USA): Sinauer Associates, 2004, 124-126, 139. ISBN 0-87893-725-0
- Pertwee, R. G. (1997). Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacology & therapeutics, 74(2), 129-180.
- Di Marzo, V., Bifulco, M., & De Petrocellis, L. (2004). The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nature reviews Drug discovery, 3(9), 771-784.
- Mechoulam, R., Fride, E., & Di Marzo, V. (1998). Endocannabinoids. European journal of pharmacology, 359(1), 1-18.
Autor: Iza Zaprawa
- Dawkowanie THC związane ze zwiększonym czasem przeżycia u pacjentów z paliatywnym rakiem - 21 maja 2024
- Legalizacja konopi indyjskich i spadek leczenia zaburzeń związanych z używaniem konopi indyjskich (CUD) w USA - 15 maja 2024
- Na drodze ku legalizacji. Przystanek depenalizacja. Cz. 2 - 15 maja 2024
